El Palacio que edificaran el marqués de Moja y su esposa, Mª Luisa de Copons, se construyó sobre lo que una vez fueran la torre y muralla de la Portaferrisa, (antaño puerta de hierro). Fue obra del arquitecto Josep Mas, el mismo que edificara la iglesia de la Merçè, Sant Vicenç de Sarrià y el palacio episcopal de Barcelona.

Iniciadas las obras en 1774, se inauguró al cabo de diez años con motivo de la fiesta nupcial de la hija mayor de los marqueses de Moja, motivo por el cual se dio a conocer la obra pictórica de Francesc Pla en el Salón Principal y en las fachadas.

Josepa de Sariere i de Copons, último miembro de los Moja i Castellà, murió en 1865 sin dejar descendencia. Sus albaceas alquilaron el palacio al Fomento Nacional del Trabajo, que desde ahí se coronó la campaña a favor del proteccionismo en el año 1869.

En 1870, Antonio López y López, nacido en el pueblo de Comillas, Cantabria, de familia humilde, amasó una gran fortuna en Cuba, compró el Palau Moja de Barcelona, a tono con su nueva riqueza y en 1875 pasó a ser su residencia, emprendiendo obras importantes de reformas y decoración. El palacio que anteriormente fuera mansión de nobles, pasó a ser centro mercantilista del nuevo rico.

En 1878 se le nombra Marqués de Comillas, pasando a ser noble y por ende senador.

La entrada de la familia Comillas-Güell en el Palacio de Las Ramblas, se tradujo en una ornamentación barroca influida por las nuevas tendencias francesas que proponían el regreso al clasicismo y a la sobriedad de líneas, especialmente en la llamada "planta noble", con los consiguientes salones rosa, azul y verde. (Algo que visto desde la perspectiva de los años, bien pudiera tildarse de horterada).

El marqués de Comillas estaba muy vinculado a la monarquía, (obviamente de esa forma consiguió el marquesado), y especialmente a Alfonso XII, el cual al entrar a España después de la Restauración, durmió en el salón azul de esta mansión. En 1886 también fue huésped de honor san Juan Bosco de cuya habitación aún quedan recuerdos.

En 1891, el marqués de Comillas instaló en el segundo piso del Palacio las oficinas de la Compañía Trasatlántica de la que era fundador y presidente, teniendo la exclusiva de la ruta entre España y Las Antillas.

El marqués, por aquello de que la cultura "ennoblece", fue el mecenas y protector de Mosen Cinto Verdaguer, el cual le dedicó su obra La Atlántida. Mosen Cinto pasó a vivir en el Palacio Comillas (1876 a 1891), en la segunda planta, en una habitación extremadamente austera a la que difícilmente llegaba el ruido de las ajetreadas Ramblas. Celebraba misa para la familia en la capilla anexa al salón principal.

El primer marqués de Comillas, tuvo cuatro hijos: Antonio, murió soltero, Mª Luisa, casada sin hijos. Isabel casada con Eusebio Güell (conde de Güell). Claudio, casado con María Gallón y Barrié, sin descendencia. Por lo que al casarse Isabel con el primer conde de Güell, quedan unidas desde entonces las familias Comillas-Güell.

Una vez muerto el segundo marqués de Comillas (Claudio), su cuñado el conde de Güell, mecenas de Gaudí, pasó a residir en el palacio. Pero fue un hijo de éste, Juan Antonio Güell y López, que fuera alcalde de Barcelona entre los años 1930 y 1931, el cual para facilitar el acceso a los viandantes abrió unos soportales a lo largo de la acera de Las Ramblas.

Juan Antonio Güell y López, tercer marqués de Comillas y segundo conde de Güell, tuvo dos hijos. El mayor, se le nombró conde de Ruiseñada, (población muy cercana geográficamente a Comillas). El Palacio pasa a ser residencia de, por así decirlo tres noblezas, Marqués de Comillas, Conde de Güell y Conde de Ruiseñada. Fue el conde de Ruiseñada presidente de la Compañía Trasatlántica, según dictaran las normas familiares.

Durante la Guerra Civil Española, el Palacio pasa a ser sede de la CNT, lo cual acarreó casi la destrucción por expoliación del arte que entre sus muros conservaba. Como dato significativo, todas las alfombras, (la del salón principal medía 110 m²) fueron troceadas y supuestamente entregadas a la clase obrera para su gozo y disfrute. (Evidentemente nunca se hizo la miel para boca de asno).

En 1940, poco después de finalizada la Guerra Civil Española y mientras se restaura el edificio de la Aduana de Barcelona, las oficinas de éstas, pasan al segundo piso del palacio. Posteriormente, dicha planta (que más bien parecía una feria de muestras) son las oficinas de la Compañía Transatlántica (por segunda vez), hasta que se trasladaran definitivamente a la Plaza del Duque de Medinaceli. Y por último, la susodicha segunda planta, se convierte en la sede central del recién fundado Banco Atlántico, siendo el Conde de Ruiseñada uno de sus fundadores.

En 1958, cuando el conde de Ruiseñada regresaba a Barcelona después de asistir al bautizo de Carolina de Mónaco, se produjo su muerte repentina, (supuestamente infarto de miocardio), en el tren coche-cama que viajaba, Dado que muriera antes que su padre, nunca pasó el marquesado de Comillas en sus manos.

El tercer marqués de Comillas y conde de Güell, vivió semi-exiliado en Cala d’Or (Mallorca) hasta su fallecimiento en 1959. A su muerte, el palacio entra en una notable decadencia. En 1969, se le declara monumento de interés histórico y artístico y una vez vaciado el contenido artístico de éste, (patrimonio familiar, parte del cual fuera trasladado al Palacio Comillas en Comillas), un año más tarde y después de dos conatos de incendio, sospechosamente sufre el incendio definitivo que lo destruye prácticamente en su totalidad.

En 1981 la Generalitat de Catalunya compra el edificio y se inicia su restauración, lejos de ser lo que antaño fuese. En la actualidad es la sede de las Direcció General del Patrimoni Artistic y la Direcció General del Patrimoni Escrit i Documental.

1º Marqués: Antonio López y López

Hijos: Antonio, murió soltero, Mª Luisa, casada sin hijos. Isabel casada con Eusebio Güell. Claudio, casado con María Gallón y Barrié, sin descendencia.

2º Marqués: Claudio López Bru.

3ª Marqués: Juan Antonio Güell y López y 2ª Conde de Güell

4ª Marqués de Comillas: Alfonso Güell y Martos.